Der therapeutische Einsatz von Bruton-Tyrosinkinase Inhibitoren im Shiga-Toxin-vermittelten HUS

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine schwerwiegende Komplikation, die nach einer oralen Infektion mit Shiga-Toxin (Stx)-produzierenden Escherichia coli (STEC) entstehen kann. Dabei äußert sich HUS klinisch durch die Symptomtrias aus einem Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie), einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie (Mangel an roten Blutzellen durch deren Zerstörung an Thromben in den Kleinstgefäßen) und akutem Nierenversagen. Durch den Stx-bedingten Nierenschaden wird zusätzlich eine Immunreaktion ausgelöst, welche die Einwanderung von Immunzellen (z. B. Neutrophile, Makrophagen und T-Lymphozyten) bedingt und die Niere weiter schädigen kann. Die in der Reifung sowie der Funktion von Immunzellen involvierte Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein Enzym und wird vorrangig in Immunzellen exprimiert. Eine Überaktivierung der BTK wurde bereits als Ursache für verschiedene B-Zell-Lymphome identifiziert, wodurch Inhibitoren der BTK als Medikation für Menschen zugelassen sind.

Mitarbeiter*innen der NWG Translational Septomics (Leitung: Prof. Dr. med. Sina M. Coldewey, PhD) haben in Kooperation mit den Arbeitsgruppen um Prof. Kerstin Amann und Prof. Christoph Daniel (Erlangen), Prof. Christoph Thiemermann (London) sowie Prof. Florian Gunzer (Dresden) im murinen HUS-Modell untersucht, ob BTKi zukünftig als therapeutische Intervention auch im HUS eingesetzt werden könnten.

Die Forscher*innen kommen zu dem Ergebnis, dass die Inhibition der BTK mittels Ibrutinib oder Acalabrutinib zu einem abgeschwächten Krankheitsverlauf des HUS führt. Sie vermuten, dass dies durch eine geringere Infiltration von Neutrophilen und Makrophagen in die Niere begünstigt wird, aber auch die Milz eine Rolle in der Pathophysiologie des HUS einnimmt.

Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Frontiers in Immunology veröffentlicht.

Kröller S, Wissuwa B, Dennhardt S, Krieg N, Thiemermann C, Daniel C, Amann K, Gunzer F and Coldewey SM (2023) Bruton’s tyrosine kinase inhibition attenuates disease progression by reducing renal immune cell invasion in mice with hemolytic-uremic syndrome. Front. Immunol. 14:1105181. doi: 10.3389/fimmu.2023.1105181